【摘要】目的 采用两样本孟德尔随机化方法探讨叶酸与妊娠期高血压疾病(HDP)发生风险的因果关系。方法 从公开的全基因组关联研究数据中获取欧洲人群叶酸补充和HDP暴露、结局数据。筛选与叶酸显著相关的单核苷酸多态性(SNP)作为独立工具变量(IVs)。以逆方差加权(IVW)、MR-Egger和加权中位数法为主要分析方法。进一步采用Cochran's Q异质性检验、MR-Egger截距、MR-PRESSO水平多效性检验和留一法等方法进行稳健性验证和敏感性分析。结果 本研究共筛选出11个与叶酸显著相关且满足剔除标准的独立SNP作为IVs。IVW分析表明叶酸水平升高可以降低HDP发生风险[比值比(OR) = 0.957，95%可信区间(CI)(0.922，0.992)，P = 0.017]；加权中位数结果方向与IVW一致[OR = 0.954，95% CI(0.913，0.997)，P = 0.035];MR-Egger结果方向与IVW一致，但统计学未达显著 [OR = 0.856，95% CI(0.716，1.022)，P = 0.119]。Cochran's Q检验未发现异质性(P＞0.05)，MR-Egger截距检验(P = 0.240)和MR-PRESSO分析(P = 0.988)未提示显著水平多效性或离群值。敏感性分析显示因果估计不受单个SNP主导，推断结果稳健。结论 本研究提供了叶酸补充可降低HDP发生风险的因果推断证据，为叶酸在预防HDP中的潜在作用提供了新的科学依据。

【关键词】叶酸；妊娠期高血压疾病；因果关系；孟德尔随机化